Až na liverpoolskej strednej škole pod vplyvom Lonnie Donegana založil skifflovú skupinu Rebels. Starší spolužiak Paul McCartney ho v roku 1958 priviedol do kapely Quarrymen, neskôr premenovanej na Beatles. V roku 1959 Harrison opustil školu a krátko pracoval ako elektromechanik. V šestnástich rokoch sa chopil sólovej gitary. Pre jeho mladý vek museli Beatles dokonca prerušiť dlhodobé koncertovanie po hamburských lokáloch, kde okrem iného stratil poctivosť.
Aj keď mu ako prvému z liverpoolskej štvorice vydali skladbu na platni už v roku 1961 (inštrumentálka Cry For A Shadow/spoluautor Lennon), na prvých štyroch albumoch Beatles mal iba jedinú Donďt Bother Me. Záujem o sitar, náhodne vzbudený v roku 1965 počas nakrúcania filmu Help!, ho priviedol k indickej hudbe a pričinením manželky Patricie Boydovej i k orientálnym náboženstvám. Modelku Patti spoznal počas nakrúcania filmu Ťažký deň, v roku 1966 sa zobrali a v čase rozpadu Beatles sa po jej afére s Claptonom aj rozišli.
Tri Harrisonove piesne z platne Revolver, predovšetkým Taxman, boli i v rámci Beatles odvážnym experimentom. Vrcholom boli jeho piesne na albume Abbey Road (1969), na ktorom sú podľa mnohých najlepšie nahrávky Beatles. Frank Sinatra označil Something za najlepšiu milostnú pieseň posledných päťdesiatich rokov - na singli dostala na A strane prednosť pred skladbami Lennona a McCartneyho - v histórii Beatles po prvý raz a naposledy. To už bol ale George duchom mimo najslávnejšej kapely. "Museli ste nahrať 59 Paulových piesní, aby si vypočul jednu vašu," spomínal neskôr. Pre Beatles skomponoval 22 piesní.
V roku 1970 zažiaril s trojalbumom All Things Must Pass, na ktorom sa podieľali Phil Spector, Eric Clapton, Gary Brooker či Billy Preston. Najväčší úspech mali skladby My Sweet Lord, Beware of Darkness a Wah Wah. Za My Sweet Lord musel kvôli autorsko-právnym sporom zaplatiť 600.000 dolárov, bola však jeho najväčším hitom. Na podporu hladujúcich detí Bangladéša usporiadal v newyorskej Madison Square Garden koncert a založil tým tradíciu dobročinných vystúpení najväčších svetových hviezd pop music.
V polovici 70. rokov vyčerpal svoje najlepšie nápady a väčšina neskorších albumov nenašla medzi fanúšikmi ani kritikmi veľkú odozvu. Výnimkou bola platňa Cloud Nine (1987), na ktorej zabodoval hitom Got My Mind Set On You. Bol členom úspešnej kapely Travelling Wilburys spolu s Royom Orbisonom, Bobom Dylanom a Tomom Pettym.
Venoval sa aj spoluprodukovaniu filmov s komickou skupinou Monthy Python (The Life o Brian, 1979), či paródie Beatles s kapelou Ruttles (All You Need Is Cash, 1978). V 80. rokoch ho očarili závody formule 1.
V roku 1978 sa oženil so svojou bývalou sekretárkou Oliviou Ariasovou. So synom Dhanim žili v ústraní neďaleko anglického Henley, v dome s nahrávacím štúdiom, kde sa venoval najmä záhradníčeniu. V tomto zámočku pred dvoma rokmi o vlások unikol smrti, keď ho dobodal šialený fanúšik. K incidentu došlo skoro presne 19 rokov po tragickom skone Johna Lennona.
Podľa odborníkov bol Harrison príkladom neokázalého, skromného rockového hudobníka s výraznou nechuťou voči propagačným trikom a kalkuláciám s poslucháčskym vkusom.
