Jeho manželka Melia McEnery (25), s ktorou sa zosobášil na Nový rok 2002 je opäť v druhom stave a obaja sú "prešťastní". Pár má u spolu ročnú dcérku Julie Rose.
Spoznali sa v roku 1999 v Los Angeles. V roku 1988 sa Clapton po dväťročnom manželstve rozviedol s bývalou ženou exbítla Georgea Harrisona Patti Boydovou.
Claptonov syn Conor zo zväzku s talianskou herečkou Lori di Santoovou zahynul v roku 1991 vo veku štyroch rokov po náraze do 53. poschodia newyorského mrakodrapu. Otec mu venoval pieseň Tears in Heaven (Slzy v nebi). Britský spevák má aj 16-ročnú dcéru z bývalou manželkou Yvonne Kellyovou.
